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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

最高检：2022年前11个月检察环节共追缴农民工欠薪约4.9亿元******

　　春节临近，农民工工资支付逐渐进入高峰期，欠薪问题也易进入高发多发期。刚刚召开的国务院根治拖欠农民工工资工作领导小组全体会议再次强调，依法严厉惩处恶意欠薪行为，确保农民工及时足额拿到工资，加大农民工就业帮扶，对失业农民工、困难农民工及时予以失业补助、困难救助，兜牢基本民生底线。最高人民检察院第一检察厅负责人就2022年检察机关办理拒不支付劳动报酬犯罪案件的相关情况接受了记者的采访。

　　据介绍，在依法打击恶意欠薪过程中，检察机关能动履职，通过刑事检察从严惩处、民事检察支持起诉、行政检察督促履职、公益诉讼检察建议，为农民工工资筑起“四大检察”保护屏障。一方面，以刑事检察依法惩处恶意欠薪犯罪为核心，有效发挥刑罚的惩治和震慑作用，精准打击“以转移财产、逃匿等方法逃避支付劳动者报酬”等恶意欠薪行为。2022年1至11月，检察机关对情节恶劣、后果严重，经刑事立案追缴仍不履行支付义务的犯罪嫌疑人依法提起公诉897件999人。2022年1至11月，检察机关共监督公安机关立案拒不支付劳动报酬犯罪案件126件143人。

　　另一方面，刑事、民事、行政、公益诉讼四大检察融合执法，多措并举、协同发力，全力做好助力讨薪的追赃挽损工作，保障拖欠农民工工资报酬优先、及时、足额支付，让劳动者更“安薪”。2022年1至11月，检察环节依托刑事打击共追缴欠薪约4.9亿元。此外，通过民事支持起诉、行政检察监督专项活动等监督履职，帮助劳动者拿回更多“票子”，最大限度解决农民工最关心的利益问题。如，湖北兰某某拒不支付劳动报酬案，检察机关恪守客观公正立场，依法准确认定兰某某虽客观上未能在指定时间、地点接受调查，但其并未失联，主观上没有逃匿的故意，其行为不构成拒不支付劳动报酬犯罪。但为实质性解决拖欠农民工薪资问题，检察机关刑民联动、协同作战，通过民事支持起诉的方式，促成双方达成调解，最终足额支付了全部农民工工资，化解了社会矛盾，让被欠薪者真正不再“忧薪”。

　　拒不支付劳动报酬案件的涉案主体通常是民营企业负责人，检察机关承担着维护农民工合法权益和护航民营企业健康发展的双重职责。检察机关把依法保护劳动者合法权益与促进民营企业守法经营有机结合，在依法惩治恶意欠薪犯罪，帮助农民工追欠挽损的同时，注重改进办案方式方法，推动涉案企业合规整改，让企业发展更健康。近年来，受国际国内经济形势及疫情等多重因素叠加影响，根治欠薪工作较往年更为复杂、更为严峻，一些企业因自身经营遇到严重困难而导致欠薪情况时有发生。检察机关在办案中注意把握企业因资金周转困难拖欠劳动报酬与恶意欠薪的界限，坚持宽严相济为指导，依法贯彻落实少捕慎诉慎押刑事司法政策，通过适用非羁押强制措施、开展羁押必要性审查、充分适用认罪认罚从宽制度等举措，对自愿认罪悔罪、尽力补救支付劳动报酬的犯罪嫌疑人、被告人依法作出不捕不诉决定，及时变更羁押强制措施；对提起公诉的被告人依法提出轻缓刑的量刑建议，最大程度地减少因涉罪对企业正常生产经营的影响，助力企业纾困发展。如，在江苏潘某某拒不支付劳动报酬案中，检察机关对恶意欠薪后潜逃外地且归案后拒不认罪悔改的潘某某依法批准逮捕，同时动态审查把握潘某某的社会危险性变化等条件，在其积极认罪认罚、全部清偿拖欠工人工资并取得谅解后，依法及时向有关机关提出变更羁押强制措施的建议，潘某某被变更为取保候审，为工人持续就业提供了稳定工作环境。

　　2022年1至11月，全国检察机关共不批准逮捕拒不支付劳动报酬犯罪案件706件760人，不捕率为66.09%，较去年同期上升9.61个百分点，较其他刑事犯罪案件平均不捕率高23.20个百分点；共决定不起诉1202件1444人，不起诉率59.11%，同比上升11.75个百分点，较平均不起诉率高34.22个百分点。

　　作为根治拖欠农民工工资工作领导小组成员单位，检察机关立足自身职能，及时将办案中发现的行政监管不到位、管理漏洞等问题以制发检察建议等方式反馈给行政执法机关和行业主管部门以及相关涉案企业。如安徽省检察机关聚焦容易出现欠薪问题的房地产开发、教育培训以及网约车、外卖送餐、快递等新业态新领域，主动走访、对接人社部门和相关行业主管部门，共同建立涉农民工讨薪14项工作机制。浙江舟山市检察机关联合县劳动局组织对17家欠薪问题相对严重的用工单位集体约谈并制发《刑事合规风险告知书》，经督促提醒共有16家总包建设单位累计向21180名农民工发放工资款4.5亿余元。此次发布的5件典型案例中，有3件制发了检察建议，通过诉源治理推动建立根治欠薪长效机制，形成农民工合法权益保护大格局。

　　(总台央视记者 程琴)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）